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ML-SA1增加贩运并减少溶酶体储存

<p>这个显微镜图像显示了小鼠皮肤细胞内的许多扩大的溶酶体溶酶体是细胞的回收中心图片来源:Xiang Wang和密歇根大学的Haoxing Xu密歇根大学细胞生物学家的新发现可能为治疗罕见的遗传代谢提供了一种新方法阿尔茨海默氏症和帕金森病这类疾病以及更常见的神经退行性疾病研究结果表明,使用ML-SA1作为潜在药物可以通过提高运输速度和减少溶酶体储存来增加细胞废物的清除率ANN ARBOR,密歇根州 - 密歇根大学细胞生物学家和他的同事已经确定了一种潜在的药物,可加速从细胞回收中心去除垃圾,溶酶体这一发现提示了一种治疗罕见遗传性代谢紊乱的新方法,如尼曼 - 皮克病和4型粘脂病,以及更常见的神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症徐浩星说,他领导的一个UM团队在3月13日的在线多学科期刊“自然通讯”上报道了其研究结果“意义深远,”分子,细胞和发育生物学助理教授徐说,“我们已经介绍过一种新颖的概念 - 一种增加细胞废物清除的潜在药物 - 可能对医学产生重大影响“然而,徐告诫说,研究处于早期基础研究阶段</p><p>研究可能产生的任何药物都是多年在细胞中,如在城市中,处理垃圾和回收任何可以重复使用的东西是必不可少的服务在城市和细胞中,当过程破坏时会出现健康问题在构成人体的数万亿个细胞内,切碎和运输破旧的细胞成分的工作落到溶酶体溶酶体 - 每个细胞中有几百个 - 使用各种消化酶来拆解用过的p roteins,称为脂质的脂肪物质,以及废弃的细胞膜块等等,一旦这些物质被还原成基本的生物构建块,货物就会从溶酶体中运出,在其他地方重新组装成新的细胞成分物质的稳定流动通过和离开溶酶体,称为囊泡运输,对细胞和整个生物体的健康至关重要如果贩运减缓或停止,结果是一种溶酶体便秘,可导致或促成各种疾病,包括一组称为脂质贮积病的遗传性代谢紊乱Niemann-Pick就是其中之一在之前的研究中,Xu和他的同事表明,溶酶体的正常功能部分取决于钙离子通过微小的孔状网关及时流动溶酶体的表面膜称为钙通道如果钙通道被阻塞,整个溶酶体的运输被破坏并加载货物积累到不健康的水平,溶酶体膨胀到正常大小的数倍徐和他的同事之前确定一种名为TRPML1的蛋白质作为溶酶体中的钙通道,并且称为PI(3,5)P2的脂质打开和关闭通道的门在负责制造TRPML1的基因中的人类突变导致钙通道活性降低50%至90%在他们的最新研究中,在用于研究溶酶体中钙离子释放的新成像方法的帮助下,Xu和他的同事们表明TRPML1介导的钙释放在Niemann-Pick和mugoipidosis IV型疾病细胞中显着减少更重要的是,他们鉴定了一种合成的小分子ML-SA1,它模仿脂质PI(3,5)P2并且可以激活溶酶体钙通道,打开大门,恢复钙离子向外流动当ML-SA1被引入小鼠细胞和人类捐赠的人类Niemann-Pick C型细胞时,流量增加gh溶酶体的钙通道足以加速贩运并减少溶酶体储存徐和他的同事们认为有可能使用ML-SA1作为药物来激活溶酶体钙通道并恢复脂质储存疾病中的正常溶酶体功能,如Niemann-Pick同样的方法也可用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病,涉及溶酶体运输缺陷的神经退行性疾病 这些研究也可能提供对衰老过程的见解,这涉及溶酶体切碎和回收破旧的细胞部分的能力非常缓慢下降“这个想法是,对于溶酶体储存疾病,神经退行性疾病和衰老,他们是由于细胞回收中心的贩运非常减少或缓慢导致或恶化,“徐说下一步</p><p>研究人员希望将ML-SA1给予Niemann-Pick和β脂质体小鼠,以确定该分子是否能缓解症状在Niemann-Pick病中,有害量的脂质在脾,肝,肺,骨髓和脑中积聚</p><p>四种相关类型A型,最严重的,发生在婴儿早期,其特征是肝脏和脾脏肿大,淋巴结肿大,6个月大的脑损伤</p><p>这种类型的儿童很少活超过18个月目前没有Niemann-Pick病的治疗方法Nature Communications论文的第一作者是Dongbiao Shen,他是UM分子,细胞和发育生物学系的研究生助理</p><p>其他作者,除了Xu,还有王翔,李新然,李小莉Zhang,Zezeng Yao,Shannon Dibble和Xian-ping Dong,UM分子,细胞和发育生物学系; U-M医学院病理学系的Ting Yu和Andrew Lieberman;美国密歇根大学医学院药物化学系Vahlteich药物化学核心的Hollis Showalter该项工作得到了美国国立卫生研究院和ML4基金会的资助</p><p>资料来源:密歇根大学Jim Erickson图片:王翔和徐浩兴,

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